Увеит

В 1937 году турецкий дерматолог Хулучи Бехчет описал заболевание со своеобразной клинической триадой - рецидивирующим афтозным стоматитом, язвенно-некротическими изменениями половых органов и поражением глаз [9]. В последующие 50 лет клиническая картина заболевания была дополнена другими симптомами: узловатой эритемой, артериальными и венозными тромбозами, артритами, поражением ЦНС и желудочно-кишечного тракта [47]. Согласно современной классификации ревматических болезней, болезнь Бехчета (ББ) относят к васкулитам. Заболевание диагностируют на основании критериев, разработанных в 1990 году Международной группой по изучению ББ [32].

Поражение глаз - наиболее тяжелое и прогностически неблагоприятное проявление ББ. В целом, увеит обнаруживают у 27-90% больных ББ [7]. Изолированный передний увеит, встречающийся у трети больных, обычно протекает в форме иридоциклита, нередко сопровождаясь развитием гипопиона [40]. Передний увеит может быстро проходить, не оставляя каких-либо последствий. Изолированный задний увеит обнаруживают нечасто. Обычно в процесс вовлекаются сосуды сетчатки - ретинальный васкулит, частота которого достигает 38% [28]. Его развитие значительно ухудшает прогноз зрения. Как правило, при ББ поражаются оба глаза, но выраженность изменений в них может быть различной [20]. Вовлечение в процесс второго глаза иногда происходит через 4 года. Однако у подавляющего большинства больных симметричность поражения наблюдается в течение 2 лет после появления первых глазных симптомов болезни [19]. Лишь в редких случаях встречается односторонний увеит [20]. Непрерывное рецидивирование увеита быстро приводит к значительному снижению остроты зрения вплоть до слепоты вследствие атрофии сетчатки и диска зрительного нерва. Нередко даже после полной потери зрения воспалительный процесс продолжает рецидивировать, вызывая глаукому [20]. Половина нелеченных больных полностью теряют зрение через 5 лет от начала увеита [20], а по данным J.G.Mamo, потеря зрения наступает еще быстрее - в среднем через 3,36 года [37]. Морфологической основой поражения глаз при ББ является некротизирующий васкулит, возможно, иммунокомплексной природы. При этом наблюдают инфильтрацию сосудистой стенки нейтрофилами, моноцитами и плазматическими клетками. Аналогичные инфильтраты могут располагаться периваскулярно [43].

Основной целью лечения увеита является снижение частоты и тяжести обострений увеита, что в конечном итоге предотвращает необратимое снижение остроты зрения. Для лечения увеита используют иммунодепрессанты - хлорбутин [46], циклофосфамид [30], азатиоприн [62], который нередко назначают в комбинации с кортикостероидными гормонами. Несмотря на значительные успехи в терапии ББ, лечение глазных проявлений ее до сих пор остается одной из наиболее сложных задач, поскольку не у всех пациентов удается добиться ремиссии. По данным K.Masuda и соавт. [38], 10% больных оказываются резистентными к терапии указанными препаратами. У ряда пациентов цитостатики приходится отменять из-за токсических и инфекционных побочных эффектов. Следует также иметь в виду риск возникновения бесплодия и лейкемии [46]. В начале 80-х годов для лечения глазных проявлений ББ стали использовать циклоспорин A (ЦсA). Препарат был получен в 1970 г. из двух штаммов грибков в процессе разработки новых противогрибковых препаратов. К середине 70-х годов было установлено, что препарат обладает не противогрибковой, а специфической иммуносупрессивной активностью [3]. Позднее ЦсA стали широко применять в трансплантологии, а начиная с 1983 г. - для лечения увеита, в том числе при ББ [4]. Фирма "Novartis" выпускает препараты Сандиммун и Сандиммун Неорал, активным компонентом которых является ЦсA.

К настоящему времени опубликовано большое число работ, касающихся иммуносупрессивной активности и механизмов действия ЦсA. В отечественной литературе эта проблема наиболее полно отражена в обзоре, вышедшем в 1994 г. [2]. В данном сообщении мы сосредоточили внимание на возможном механизме действия препарата при ББ. В экспериментах было установлено, что ЦсA у крыс линии Lewis препятствует развитию экспериментального аутоиммунного увеоретинита [41] и является эффективным средством его лечения [44], уменьшающим выраженность гистологических изменений в сетчатке и снижающим количество цитотоксических T-лимфоцитов в пораженном органе [10]. В отличие от цитостатических препаратов, подавляющих все иммунокомпетентные клетки [61], основными клетками-мишенями для ЦсA являются CD4+T-лимфоциты (хелперы). Благодаря своим липофильным свойствам, препарат проникает в цитоплазму клеток и связывается с рецепторными белками, получившими название циклофилинов [5]. Образующиеся комплексы взаимодействуют с кальций- и кальмодулинзависмой фосфатазой, что приводит к подавлению продукции интерлейкина-2 (ИЛ-2) и экспрессии рецептора ИЛ-2 на активированных CD4+T-лимфоцитах [2,5,61]. В результате замедляется пролиферация CD4+T-лимфоцитов. На субпопуляцию CD8+T-лимфоцитов (супрессоров) ЦсA не влияет. Препарат подавляет образование T-лимфоцитами и других цитокинов: фактора некроза опухоли, ИЛ-1 [59], ИЛ-3, ИЛ-4, гамма-интерферона [34], фактора хемотаксиса, а также фактора роста B-лимфоцитов [33]. Подавление синтеза цитокинов активированными CD4+T-лимфоцитами оказывает косвенное влияние и на активность других клеток иммунной системы: B-лимфоцитов, мононуклеарных фагоцитов, естественных киллерных клеток [58]. Имеются данные о способности ЦсA непосредственно подавлять активацию B-лимфоцитов и ингибировать хемотаксис мононуклеарных фагоцитов [58]. Недавно появились сообщения о способности ЦсA связываться с ИЛ-8. Последний принимает участие в специфическом хемотаксисе, активации нейтрофилов и T-лимфоцитов, что позволяет рассматривать его как провоспалительный цитокин. Данный механизм может в какой-то мере объяснить противовоспалительное действие препарата при ББ. Ингибирующее влияние ЦсA на синтез цитокинов является обратимым [61]. В эксперименте по изучению влияния препарата на культуру T-лимфоцитов показано, что после удаления ЦсA клетки немедленно начинают пролиферировать [10].

В патогенезе ББ в целом и глазных проявлений в частности ключевую роль играют нарушения в системе T-клеточного иммунитета [45]. У пациентов с поражением глаз в аспиратах стекловидного тела обнаруживают высокие уровни ИЛ-1 [10,24], ИЛ-2 [10], увеличение концентрации сывороточного рецептора ИЛ-2 [13] и повышение экспрессии рецепторов ИЛ-2 на CD4+T-лимфоцитах [23], что свидетельствует об их активации и является, видимо, одним из основных мест приложения действия ЦсA при данном заболевании. Кроме того, у больных ББ наблюдается увеличение концентрации фактора некроза опухоли [6], гамма-интерферона [27], сывороточного ИЛ-1 [39] и ИЛ-8 [49,49]. Последний привлекает особое внимание исследователей, поскольку участвует в активации нейтрофилов, резким увеличением количества которых обычно сопровождается обострение увеита при ББ. В ряде случаев их активация даже предшествует нарушению функции T-лимфоцитов [31]. ЦсA также может оказывать непосредственное подавляющее действие на обнаруживаемые у больных с увеитом активированные B-лимфоциты [21]. Указанные изменения обосновывают применение ЦсA при глазных проявлениях ББ.